Deux ans plus tard, c’est au cinéma qu’il fait ses armes, tout d’abord dans le film choral Men, Women & Children de Jason Reitman où il donne la réplique à son ami Ansel Elgort qu’il a rencontré à La Guardia High School of Music & Art. La même année, il apparaît dans le premier blockbuster de sa jeune carrière : Christopher Nolan le choisit pour incarner le fils de Matthew McConaughey dans Interstellar. Suivent des productions indépendantes inédites en France (One & Two, Miss Stevens, Hot Summer Nights dont il tient le premier rôle).

En 2018, son nom est sur toutes les lèvres grâce à trois films - dont deux nommés aux Oscars - qui lui permettent de s'illustrer dans des registres variés. Il incarne tout d'abord Kyle, un lycéen ténébreux qui fait tourner la tête de Lady Bird dans la première réalisation solo de Greta Gerwig, puis se glisse dans la peau d'un soldat dans le western crépusculaire Hostiles où il donne la réplique à Christian Bale. Mais c'est surtout grâce à Call Me By Your Name qu'il explose aux yeux du grand public. Cette histoire d'amour homosexuelle et charnelle mise en scène par Luca Guadagnino lui offre l'occasion d'interpréter - en italien, en anglais et en français - un adolescent qui connaît ses premiers émois sexuels en même temps que sa première peine de coeur. Il décroche, à 22 ans seulement, sa première nomination à l'Oscar du meilleur acteur face à des pointures telles que Denzel Washington, Gary Oldman et Daniel Day-Lewis.